1 混合型血脂異常是老年人血脂代謝紊亂的主要特點

　　血清脂質和脂蛋白隨年齡增長會發生相應的變化。兒童時期HDL�睠水平通常較高,而LDL�睠水平通常較低。進入青春期后,HDL�睠水平開始下降,LDL�睠水平逐漸增加。隨著年齡增加,*終形成了HDL�睠降低,TG、LDL�睠/sdLDL升高的血脂異常特征。導致這種血脂異常的原因有以下幾個方面。（1）內源性脂質轉運過程發生隨年齡變化而變化。內源性脂質轉運過程涉及脂蛋白的合成與降解,血脂水平直接取決于體內合成與降解兩個方面。據報道,狗、大鼠肝臟的LDL受體活性隨增齡而降低,進一步研究發現,隨著年齡增加,肝臟及周圍組織膽固醇儲量增加,抑制了LDL受體的表達,從而使肝細胞攝取LDL�睠減少,對LDL�睠的分解代謝減少,血漿TC和LDL�睠水平增加。另外,老年期的脂肪組織增加,胰島素抵抗等因素加速體內脂解作用,為肝臟合成極低密度脂蛋白（VLDL）提供較多的游離脂肪酸,肝臟合成和分泌VLDL�睠增加,有過多的VLDL�睠轉變為LDL�睠。合成增多和分解減少導致老年期血清LDL�睠水平升高。（2）外源性脂質水平隨年齡增長而增高。中年以后脂蛋白酯酶活性降低,使餐后乳糜微粒和VLDL�睠的清除速率減慢,主要表現為血清TG水平升高。（3）膽固醇逆向轉運的變化。老年期體內的卵磷脂膽固醇酰基轉移酶活性較青壯年時降低,影響HDL中膽固醇脂化,可能進一步干擾周圍組織中的膽固醇逆轉運及清除代謝,血清HDL�睠降低。*后,由于老年期經常存在的胰島素抵抗,表現為高胰島素血癥,糖耐量降低,TG升高,HDL�睠降低。

2 老年人混合型血脂異常與冠心病

　　研究表明,血脂異常是老年人冠心病進展和再發冠脈事件的獨立預測因子,在老年人中引起冠心病的絕對危險度高于一般成人[2]。多數研究認為LDL�睠和TC升高仍是>65歲老年人群發生冠心病事件的獨立危險因素,但對冠心病的預測能力較中年人下降。根據Framingham研究資料,雖然>70歲老年男性血漿TC水平不能預測冠心病的危險,但在女性直至90歲血漿TC水平仍可預測冠心病的危險。在前瞻性研究中,低水平的HDL�睠與心肌梗死的相關性增強,使發生致死性心血管疾病的風險增加2倍。國內資料表明,在>70歲老年冠心病患者中,LDL�睠/HDL�睠比值與發生急性心肌梗死的關系密切。但是至今關于>85歲老年人血脂異常與冠心病關系的研究資料仍十分有限。

　　血脂不同組分異常對冠心病或冠脈事件的預測價值不同。血漿LDL�睠增高與動脈粥樣硬化及冠心病的關系*為肯定,特別是sdLDL與動脈粥樣硬化的關系*為密切[3]。Lamarche等采用前瞻性研究方法觀察到LDL顆粒較小者比較大者發生冠心病的危險增加6倍;Griffin等研究也發現sdLDL升高時,發生冠心病和心肌梗死的危險性分別比正常對照者高4.5倍和6.9倍。TG與冠心病的相關性尚存爭議,大量研究結論不一致。有的多因素分析的結果表明,TG水平升高與冠心病無相關性,但也有研究證明,TG 水平是心肌梗死發生的獨立危險因素。近來有研究發現,在TC水平正常的情況下,TG濃度與冠心病的關系并不明顯;而在TC升高的基礎上,TG水平對冠心病的發病率和死亡率的影響卻十分顯著,提出TG水平升高可能是冠心病的一個協同危險因素。HDL�睠水平與冠心病的負相關關系越來越引起人們的重視,多數臨床試驗均證實了這種相關性。FHS、LRCF、CTTP和MRFIT這4項大規模的研究結果都一致認為,血漿HDL�睠水平每升高0.03 mmol/L（1 mg/dl）,冠心病發病的危險性降低2%～3%。FHS研究還發現,血漿HDL�睠<0.9 mmo/L（<35 mg/dl）者的冠心病死亡率為血漿HDL�睠>1.42 mmol/L （>55 mg/dl）者的4.1倍。目前*新研究認為,HDL功能缺陷與HDL�睠數量減少在動脈粥樣硬化發生中起同樣重要的作用。

3 老年人混合型血脂異常的治療

　　*近的血脂防治指南強調在積極降低LDL�睠的同時,尚需重視非HDL�睠和TG達標,并且關注HDL�睠水平。對于嚴重或混合型血脂異常患者,單用一種調脂藥難以達到理想目標時可考慮聯合用藥。由于他汀類藥物作用肯定、不良反應少、可降低總死亡率以及有降脂外的多效性作用,聯合降脂方案多由他汀類藥物與另一種降脂藥組成。老年人混合型血脂異常的治療靶點仍然是以降LDL�睠為主,同時關注非LDL�睠的水平,對于嚴重的混合型血脂異常,在單藥效果不佳的情況下,謹慎權衡降脂獲益與聯合用藥可能會對老年人產生的不良反應后,可以應用聯合用藥的方案。

　　1 他汀類與貝特類藥物合用 聯合應用他汀類和貝特類藥物是一個有效的治療策略。貝特類藥物能夠有效降低TG,增加大而輕的LDL顆粒的數量,減少其被氧化修飾,同時升高HDL�睠。他汀類和貝特類藥物通過不同的機制改善內皮依賴性血管功能和胰島素敏感性,二者聯合治療在控制致動脈粥樣性血脂異常和改善混合型血脂異常患者胰島素敏感性上較單一用藥更為有效。較多研究報道了聯合他汀類與貝特類藥物治療在改善混合型血脂異常譜方面優于單一用藥。一項有關2型糖尿病聯合調脂治療的研究表明,聯合辛伐他汀與苯扎貝特較單一用藥進一步減少心血管事件發生率7.5%。2010年公布的ACCORD研究結果顯示,在辛伐他汀治療基礎上加用非諾貝特或安慰劑,主要聯合終點包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管性死亡的發生率在2組間無顯著差異。但是在血漿TG>2.3 mmol/L（204 mg/dl）合并HDL�睠<0.88 mmol/L（34 mg/dl） 亞組中,辛伐他汀與非諾貝特合用可以使心血管事件減少31%,提示在他汀類藥物基礎上仍存有血管事件風險患者加用貝特類藥物可進一步減少事件的風險。非諾貝特與辛伐他汀合用與單用辛伐他汀比較,肝酶異常和肌病的發生率相同,橫紋肌溶解的發生率也相同,說明長期聯合治療有較好的安全性[4]。

　　他汀類和貝特類藥物聯合用藥*主要的不良反應是肌病,但在中等劑量他汀類與貝特類藥物合用時,肌病的發生率較低。分析36項合用他汀類與貝特類藥物的臨床試驗,共涉及1674例患者,無1例發生橫紋肌溶解癥或急性腎功能衰竭,2例（0.12%）出現肌病,表現為肌痛和血清肌酸磷酸激酶（CK）水平升高>正常上限10倍, 19例（1.14%）因肌痛和CK水平升高而停藥,8例（0.48%）因肝酶升高而停藥。臨床實際工作中聯合用藥不良反應的發生率可能會較臨床試驗更高一些。他汀類藥物與吉非貝齊合用較與非諾貝特更易于發生肌病,可能是由于吉非貝齊與他汀類藥物有嚴重的藥代動力學相互作用,干擾細胞色素P450 3A4通路,抑制他汀類藥物的葡萄糖醛酸化,從而使他汀類藥物的血藥濃度增加。

　　2 他汀類與煙酸類合用 他汀類與煙酸類合用也是一種常用的聯合用藥方法。煙酸是目前已知升高HDL�睠*強有效的藥物,還可使致動脈粥樣硬化的sdLDL顆粒轉變為大而輕的顆粒,常用劑量就可使LDL降低15%～30%,TG下降20%～50%,HDL�睠升高20%～30%。有研究表明,他汀類與煙酸類藥物合用可使LDL�睠繼續下降8%～23%,且下降程度與煙酸的應用劑量呈線性關系。煙酸和洛伐他汀聯合使用的Ⅲ期臨床研究顯示,兩藥合用作用相加,可使HDL�睠升高41%,LDL�睠降低45%,TG降低42%,但不良反應并未增加。HDL治療動脈粥樣硬化研究（HATS）還發現二者聯合治療可進一步降低心血管死亡、非致死性心肌梗死、血管重建術的比例。

　　煙酸不干擾細胞色素P450途徑或葡萄糖醛酸化,與他汀類藥物無顯著的藥物間相互作用。曾有煙酸與洛伐他汀合用致肌病的報道,但其機制為煙酸的肝臟損害影響對他汀類藥物的代謝,導致血藥濃度升高。目前的研究并未發現他汀類藥物和煙酸聯用增加肌病和肝臟毒性的發生,兩者聯用引發肌病的風險并不高于單用他汀類藥物治療。聯合用藥治療糖尿病血脂異常時需監測血糖。有關在他汀類藥物基礎上加用煙酸對臨床終點事件的影響需要等待HPS2研究結果（2012年）。

　　3 他汀類藥物與ω��3多不飽和脂肪酸合用 他汀類藥物同ω��3多不飽和脂肪酸制劑合用也是臨床治療混合型血脂異常安全、有效的選擇組合。ω��3多不飽和脂肪酸可降低TG。有些研究表明,普伐他汀或辛伐他汀與ω��3多不飽和脂肪酸合用可降低LDL�睠 13%～24%,降低TG 27%～30%。但近期的一項雙盲、平行研究結果顯示,混合性血脂異常患者聯合應用他汀類藥物和ω��3多不飽和脂肪酸并未明顯降低TG或LDL�睠,但減少sdLDL顆粒及餐后血脂增高[5]。2007年公布了二十二碳六烯酸（EPA）對高膽固醇血癥患者主要冠脈事件影響的JELIS研究,結果顯示,18 645例高膽固醇血癥患者在他汀類藥物基礎上加用EPA或安慰劑平均治療4.6年,EPA聯合他汀類藥物組較單用他汀類藥物組主要冠脈事件的發生率降低19%（P=0.011）,但2組間猝死和冠心病死亡的發生率無顯著差別[6]。說明在他汀類藥物基礎上聯合多不飽和脂肪酸有益于冠心病的防治。他汀類藥物與ω��3多不飽和脂肪酸聯合應用并不會增加各自的不良反應,但服用較大劑量的ω��3多不飽和脂肪酸有增加出血的危險。

　　4 貝特類藥物與依折麥布合用 非諾貝特與依折麥布合用也是一種可以嘗試的聯合治療方案。研究發現,非諾貝特與依折麥布聯合治療LDL�睠伴TG增高,與單用依折麥布比較,可進一步降低TG,升高HDL�睠水平;與單獨應用非諾貝特相比,更為顯著地降低LDL�睠（9%～22%）[7],提示聯合應用依折麥布與非諾貝特可以改善混合型血脂異常治療效果,提高血脂異常各項指標的達標率。依折麥布與非諾貝特聯合用藥的耐受性良好,未有嚴重肌毒性等不良反應事件的報道。聯合用藥可能的臨床獲益需要進一步長期的臨床研究以證實。

4 老年人混合型血脂異常治療的注意事項

　　對于老年人嚴重的混合型血脂異常,聯合用藥可增強降脂療效,特別有利于全面糾正多種脂代謝異常。但是老年人的聯合降脂藥物治療必須將安全性放在位。在必須聯合用藥時,宜根據藥物的代謝動力學特點,選擇發生藥物相互作用較少的藥物合用,根據血脂水平和危險分層決定起始劑量,并從各自的較小劑量開始,嚴密觀察不良反應,特別是肝功能損害和肌病的發生。初始用藥4周需復查血脂和安全性指標[谷氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）和血CK],以后每3～6月再復查上述指標,如果能達到要求,改為每6～12月復查1次。如ALT或AST超過正常上限3倍,應暫停給藥。肌病是聯合藥物治療的嚴重不良反應,由于老年人常存在不同程度的退行性關節、骨骼和肌肉病變,一旦出現肌無力、肌痛等癥狀有時難以與老年性骨、關節和肌肉疾病鑒別,需要復查血清CK,一旦CK水平升高應密切觀察,超過正常上限5倍應停藥,停藥后繼續觀察癥狀和CK變化。

　　由于聯合他汀類藥物與貝特類藥物或煙酸治療有增加肌病的風險,治療時還要特別注意:（1）可采取晨服貝特類,晚服他汀類,避免血藥濃度的顯著升高。（2）指導患者關于肌病危險和警示性信號（如肌痛、肌無力、棕色尿）,當出現肌病警示性信號時,應及時就診。（3）注意易于誘發肌病的危險因素包括:老年、女性、肝腎疾病、糖尿病、甲狀腺功能減退、虛弱狀態、手術、休克、酗酒、劇烈運動等。（4）聯合他汀類和貝特類藥物治療需盡量避免與大環內酯類抗生素、抗真菌藥物、環孢素、HIV蛋白酶抑制劑、地爾硫、胺碘酮等藥物合用。（5）糖尿病患者注意加強血糖監測。

　　總之,雖然目前尚缺乏老年人混合性血脂異常聯合治療的循證醫學證據,但降脂藥物的應用必然對老年冠心病的防治發揮重要的作用。在老年人這一特殊人群中,要以積極謹慎的態度正確對待聯合用藥安全性的問題,在安全的基礎上獲得調脂治療的收益。

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