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揭示調(diào)控細菌耐藥和復蘇的關(guān)鍵分子機制

閱讀次數(shù)：1040 發(fā)布時間：2018/11/29 11:14:10

    研究人員通過綜合應用單細胞活體熒光成像技術(shù)和高通量質(zhì)譜鑒定手段，發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)沉淀聚合體的形成和解聚在調(diào)控細菌耐藥和復蘇過程中的關(guān)鍵作用，并進一步揭示細菌細胞的關(guān)鍵生理指標-ATP濃度的動態(tài)變化是促使蛋白質(zhì)沉淀聚合體產(chǎn)生的分子機制。

    2018年11月21日，著名學術(shù)期刊Cell子刊Molecular Cell以長文在線發(fā)表了北京大學生命科學學院生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心(BIOPIC)白凡研究組關(guān)于細菌耐藥機制的重要研究成果。在題為“ATP-dependent dynamic protein aggregation regulates bacterial dormancy depth critical for antibiotic tolerance” 的研究論文中，研究人員通過綜合應用單細胞活體熒光成像技術(shù)和高通量質(zhì)譜鑒定手段，發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)沉淀聚合體的形成和解聚在調(diào)控細菌耐藥和復蘇過程中的關(guān)鍵作用，并進一步揭示細菌細胞的關(guān)鍵生理指標-ATP濃度的動態(tài)變化是促使蛋白質(zhì)沉淀聚合體產(chǎn)生的分子機制。

    細菌內(nèi)ATP濃度的動態(tài)變化促使蛋白質(zhì)沉淀聚合體的形成和解聚，調(diào)控細菌的休眠深度，幫助細菌耐藥及復蘇

     細菌的耐藥性是一種現(xiàn)象，具有同樣基因組的細菌群體通過異質(zhì)性的基因表達產(chǎn)生了一個細胞亞群，稱為持留菌(persister)，它們能耐受抗生素治療。持留菌形成的機制一直是細菌學研究中的熱點。之前，持留菌的形成一直歸因于細胞的休眠狀態(tài)和生長停滯。在這些生理情況下，盡管抗生素結(jié)合到了其作用靶點，但由于細胞的代謝緩慢，抗生素無法對細菌造成傷害。在*新的研究中，研究人員通過在顯微鏡下對耐藥細菌在撤除抗生素后復蘇生長過程的單細胞觀測，發(fā)現(xiàn)每個持留菌表現(xiàn)出不同的休眠深度(dormancy depth)，從而調(diào)控持留菌復蘇生長所需時間的快慢。


通過進一步的單細胞實時動態(tài)觀察，研究人員意外地發(fā)現(xiàn)伴隨著細菌休眠深度的加深，細菌細胞內(nèi)會出現(xiàn)明顯的“小黑點”。通過蛋白熒光標記和高通量質(zhì)譜鑒定，這些小黑點被證明是大量蛋白質(zhì)沉淀產(chǎn)生的聚合體(aggresome)。沉淀聚合體的形成，導致細菌進入深度休眠狀態(tài)；而當細菌需要復蘇生長時，沉淀聚合體需要首先解聚，恢復細菌細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)平衡分布。

之后，研究人員通過大量的單細胞實時熒光成像和分子生物學實驗，深入揭示細菌細胞內(nèi)ATP的耗竭，是導致蛋白質(zhì)沉淀聚合體產(chǎn)生的分子機制。而當ATP得到補充，細菌準備復蘇生長時，還需要兩個重要的蛋白DnaK和ClpB協(xié)助沉淀聚合體的解聚。這項工作系統(tǒng)地闡明了耐藥細菌進入不同休眠深度的表型差異和分子機制，首次揭示了決定細菌復蘇生長所需時間快慢的關(guān)鍵生物學過程，并為消除細菌耐藥提供了新的思路和藥物靶標。

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